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发表时间:2020-01-11 10:28:31热度:1634

「优彩大赌场」《自然医学》:CAR脱轨!CAR-T治疗意外搞出“CAR-癌细胞”,宾大科学家发现CAR-T治疗后复

优彩大赌场,j. joseph melenhorst

实际上,这是carl h. june团队在短短4个月之内报告的第二个罕见car-t治疗病例了。

正是这个意外地插入,赋予了这个car-t细胞超能力,让它增殖能力更强、抗癌能力更强、活得也更久。最终在这个tet2被插入失活的car-t帮助下,那名慢性淋巴细胞白血病(cll)患者的病情得到了长期的控制,截止论文发稿时,那名患者已经生存了5年。

carl h. june

与4个月之前的那个78岁的患者相比,本次研究汇报的这名20岁的患者就没那么幸运了。

这名20岁的b-all患者,在做完第三次化疗和脐带血移植之后,病情又复发了。走投无路之下,他参与了宾大组织的car-t(ctl019)细胞治疗i期临床研究(nct01626495)。

医务人员从他身上获取t细胞,并制作成ctl019细胞。在接受淋巴清除之后,患者被注射了20亿个t细胞,其中有治疗作用的ctl019细胞有4.8亿个。

ctl019细胞回输的28天之后,患者的病情就完全缓解了,不得不说car-t的威力还是很厉害的。

在回输后的第252天,研究人员例行检查患者外周血中ctl019细胞数量的时候,基因测序结果表明,外周血中的car在暴增。奇怪的是,当他们用流式细胞技术在外周血中找car-t的时候,却没发现car-t有增多的迹象。

基因检测car里面的4-1bb含量走势;

以及流式细胞术检测car-t细胞含量走势

在血液中检测到了大量的car基因,却没有发现car-t。这种现象让研究人员感到困惑。

到回输后的261天时,患者疾病突然复发,分析发现导致患者病情复发的癌细胞,90%检测不到cd19。

当研究人员再去检查那些携带car的“t细胞”时,他们看到了让他们震惊的结果:那些携带car的细胞,竟然不是t细胞,竟然是癌变的b细胞。

反应过来的研究人员迅速制定了新的治疗方案。遗憾的是,他们最后没能阻止“car-癌细胞”的脚步,患者最终死于白血病相关的并发症。

携带car的癌细胞究竟是从哪里来的?他们与患者的病情复发又是啥关系?

通过给car-癌细胞测序,及分析患者一直以来的回输数据,研究人员最终确定,癌变b细胞里的car是制作ctl019细胞时意外引入的。而且起始的那个癌细胞里面整合进去了两个car,一个在pcca基因的第18个内含子里,另一个插在nrp1基因下游62.5kb处。不过,这两种不同的插入方式,均没有影响这两个基因的表达。说明,这两种插入方式与患者的癌症复发应该是无关的。

当研究人员回过头在制备好的ctl019细胞里面寻找时,并没有找到有上述两种特征的细胞存在。这表明,初始的“car-癌细胞”含量是非常非常少的,以至于现有手段不能检测。

进一步的研究也证实,所有的“car-癌细胞”都来拥有同一个祖先。也就是说,患者体内的所有“car-癌细胞”都是那唯一一个被编辑的癌变b细胞增殖来的。

car基因序列在癌变b细胞中插入的位置

研究人员是先观察到患者体内car异常高表达,然后发现cd19阴性的癌细胞大量增殖。这二者之间是否存在什么关系,ctl019的靶标cd19又究竟去哪里了?

之前有研究表明,癌细胞表面的cd19的缺失,可能是cd19发生了突变[3],或者可变剪切[3],或者是b细胞受体复核蛋白cd81发生突变[4,5]导致的。不过,研究人员在患者体内并没有发现上述现象。

这就奇怪了。

更奇怪的是,在mrna水平居然发现了cd19。这暗示cd19可能还在细胞表面,只是因为某种原因,用流式细胞仪发现不了了。于是研究人员就想到了一种靶向cd19细胞内部分的抗体oti3b10。通过免疫组织化学染色,研究人员确实发现,在导致患者白血病复发的cd19“阴性”癌细胞上,确实存在cd19。

此时,谜底呼之欲出。大概率是癌细胞表达的car与癌细胞表面的cd19自行结合了,把cd19遮住了。为了证实这一猜想,研究人员使用结合car和cd19 的两种特异性抗体,结合共聚焦显微技术,发现car和cd19确实是在一起的。难怪流式细胞术检测不到细胞表面的cd19。

实际上,不仅流式细胞术难以发现这种car-癌细胞,连靶向cd19的car-t也难以发现car-癌细胞了。也就是说,癌变的b细胞意外获得了对car-t的耐药性。

癌变的b细胞自己获得了car,随便把cd19遮挡了,

car-t没机会识别癌细胞了

为了进一步确定这个结果,研究人员重新人为让癌变的b细胞表达car,再次证实癌细胞表达的car确实会与自身的cd19结合,阻挡了car-t对癌细胞的识别。同时研究人员还证实,这种遮蔽现象不仅仅是cd19特有的,cd22也会出现这种现象。这意味着这种对car-t治疗的抗性,可能是所有car-t治疗都要面对的问题。

在发现这个现象之后,研究人员迅速分析了全球范围内接受ctl019治疗的所有369例患者的数据,幸运的是,在其他患者体内没有发现这种超级“car-癌细胞”的出现。

最后,这个临床案例还让研究人员在人体内证实了一个假说:癌症干细胞假说。因为通过分析所有的数据发现,导致这名患者癌症复发的癌细胞,来自于同一个被意外加上car的癌变b细胞。即,一个超级癌细胞就能足以产生致命的癌症[6]。

把5月份的研究和这个研究放在一起看,不难发现car-t的制作仍旧充满了不确定。有可能因为分离的t细胞不纯,导致“car-癌细胞”出现;也有可能因为脱靶问题,car插到了其他的位点。

这些都足以让car-t制造企业提高警惕,在插入car的时候尽可能地清除癌细胞,降低脱靶效应。

幸或不幸,上述研究都在推动car-t变得更好。

编辑神叨叨

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参考资料:

[1].marco ruella, jun xu, david m. barrett, et al. induction of resistance to chimeric antigen receptor t cell therapy by transduction of a single leukemic b cell[j]. nature medicine, 2018.

[2].fraietta j a, nobles c l, sammons m a, et al. disruption of tet2 promotes the therapeutic efficacy of cd19-targeted t cells[j]. nature, 2018: 1.

[3].sotillo e, barrett d m, black k l, et al. convergence of acquired mutations and alternative splicing of cd19 enables resistance to cart-19 immunotherapy[j]. cancer discovery, 2015, 5(12): 1282-1295.

[4].van zelm m c, smet j, adams b, et al. cd81 gene defect in humans disrupts cd19 complex formation and leads to antibody deficiency.[j]. journal of clinical investigation, 2010, 120(4): 1265-1274.

[5].braig f, brandt a, goebeler m, et al. resistance to anti-cd19/cd3 bite in acute lymphoblastic leukemia may be mediated by disrupted cd19 membrane trafficking[j]. blood, 2017, 129(1): 100-104.

[6].https://www.nytimes.com/2018/10/01/health/leukemia-immunotherapy-kymriah.html

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本文作者 | biotalker

“我们还没有完全掌控car-t”

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